抗战期间，毛泽东通过对美国对华政策的认知和分析，根据不同时期的国际形势和美国政策的调整，指导中共及时应对，收到了良好的效果。
抗战爆发，毛泽东呼吁“应与英美作外交联络”，建立国际反法西斯统一战线
1944年7月至8月，美军观察组在延安。图为毛泽东、朱德和观察组长包瑞德上校 （右一）等在延安机场
1937年7月7日，卢沟桥事变爆发，全面抗战开始。日本全面侵华，企图以武力独霸中国，侵犯了美国的在华利益。对此，美国的反应是：一方面，鼓励中国抗战，想法约束日本，试图维持在中国的“门户开放”格局；另一方面，只要日本的行动不危及美国在中国的根本利益，也不会采取实质性的干涉措施。在太平洋战争爆发前，美国远东政策的基点是不遗余力地防止同日本作战，表现在具体的对华政策上则是：抗战前期，对中国采取“孤立主义”和“不干涉”政策，缺乏对中国抗战的实质性援助。但随着欧战爆发，法英失败，特别是日本暴露出在太平洋的野心后，美国开始加大对华援助的力度，对华政策向有利于中国抗战的方面转变。
作为中共的领导人，毛泽东一直保持着对世界局势的关注。在1936年与斯诺的谈话中，毛泽东便曾透露出中美结成统一战线以反对日本帝国主义的想法，他希望可以通过斯诺向美国人民和政府发出呼吁。卢沟桥事变后，国难当头，毛泽东把与英、美、法、苏等国家建立某种形式的反日同盟视为当务之急。由于自身并非执政党，中共难以直接开展抗日外交工作，因此，毛泽东等中共领导人大声疾呼，敦促国民政府进行抗日外交，争取建立某种形式的国际统一战线。1937年7月23日，毛泽东在《反对日本进攻的方针、办法和前途》一文中，呼吁“争取英、美、法同情我们抗日，在不丧失领土主权的条件下争取他们的援助”。同日，中共中央发表宣言，表示“拥护国际和平阵线，反对法西斯侵略阵线，同英美法苏等国订立各种有利于抗日救国的协定”。
抗战初期，美国政府表达了对中日之间武装冲突的关切和对中国的同情。1937年10月5日，美国总统罗斯福发表了著名的“隔离”演说，把日本发动的侵华战争比作全球性肆无忌惮的疫病，呼吁国际社会防止疾病蔓延。但是，因为美国国内孤立主义的强烈反对，在桐油借款以后的很长一段时间里，美国并没有采取更多的实际步骤援华抗日，而是采取了实质上的不干涉政策。
对于抗战一年来美国对华政策的实际表现，毛泽东和中共深感失望，开始批评美国的不干涉政策，甚至在欧战爆发的初期，将美国重新定位为需要加以反对的“帝国主义国家”。在1938年9月29日的中共六届六中全会上，毛泽东尖锐批评了英美等西方国家的绥靖政策，指出这种懦弱妥协政策，必将“搬起石头打自己的脚”。在欧战爆发后，受到共产国际对欧战性质是帝国主义战争的判断的影响，毛泽东曾表示，第二次世界大战是没有正义的帝国主义强盗之间的战争，双方都没有公理。罗斯福也想发战争财，想赢得资本主义世界中的领导地位。他“要张伯伦做他的秘书，日本做他的后卫，希特勒和墨索里尼做他的前卫”。
在批评美国对华的不干涉政策的同时，毛泽东并没有放弃争取美国对华政策好转的希望。在为《论持久战》英译本所写的序言中，他呼吁包括美国在内的英语国家为了自身利益，应该对中国有若干的同情。尤其是1939年7月，英国和日本签订《有田—克莱琪协定》后，美国宣布废止《日美商约》，并对日实行禁运，中共对美国的这一做法表示欢迎。
进入1940年，太平洋地区形势变得紧张。日本政府制定《适应世界形势演变的时局处理纲要》，正式决定向南洋推进。面对日本的挑战，美国对华政策在保持所谓“中立”的同时，逐步向援华制日倾斜，加大了对华援助的力度。上半年，美国以2500万美元贷款援华；下半年，又开始酝酿给中国以更多的贷款。
随着美国对华政策的调整，毛泽东提出“应与英美作外交联络”，指示中共着手加强与美国的外交联络。1940年8月2日，中共中央致电南方局和新华日报社，要求他们在宣传工作中必须把握国际形势的新特点，强调再也不要在英美改变对日对华政策后反对与英美的外交。12月25日，中共中央发出《关于对待英美籍新闻记者态度的指示》，要求对前来接洽采访的英美记者，应采取欢迎与招待之态度，既要把他们当做情报人员看待，又要把他们当做外交人员看待，以便通过他们形成中共与英美之间一定程度的外交关系。
虽然在这一时期，中共并没有建立起与美国政府的直接外交联络机制，对美国对华政策转变的影响作用也有限，但是中共希望与美国建立外交联络的态度和举动，在一定程度上，使中共的抗战努力和成绩得到了美国一些观察人士的注意。
如果说斯诺是访问陕甘宁边区的第一个美国记者，那么美国海军陆战队的卡尔逊上尉就是由美国政府派遣的访问抗日根据地的第一位美国军人。1938年春，卡尔逊走访八路军控制地区，其所作的评估报告由美国驻华大使詹森传递回美国国务院。报告称，山西的村民被当地的共产党彻底调动，接受游击战术训练，这一方法有效阻断了日本对铁路交通线以外地区的有效控制。卡尔逊还高度评价八路军为“中国抗日战争中新的潜力”，呼吁美国援助中国共产党。
此外，中共加强与美国外交联络的举动，还在限制国民党的反共军事行动方面，取得了一定的成果。美国为了自身利益，希望中国能够牵制住日本在太平洋地区的扩张，是极力主张中国抗日民族统一战线，反对国民党制造反共磨擦的。皖南事变后不久，1941年1月24日，美国国务院宣布，美国对中国国共“内争”表示关怀；作为某种惩戒，美国政府还暂停了计划中的对华贷款的实施。2月8日，美国总统特使居里来华。居里在同蒋介石会谈时表示，美国政府对国共关系十分关注，对中国重新爆发内战甚为担忧。在国共纠纷没有解决之前，美国不会大量援华，中美间的经济、财政等问题也不可能有任何进展。美国的态度让蒋介石认识到：美国人暂时还不会支持他用武力来对付共产党，这对制约他继续推行反共政策起到了一定的作用。2月14日，居里会见中共代表周恩来。居里明确表示，美国的政策是赞成中国统一，不主张扩大内战，并希望国民政府实行改革。周恩来与居里的这次会晤，是中共领导人与美国高级官员的第一次直接接触，对于中共对美国对华政策的了解和认知来讲，意义重大。
随着第二次世界大战的继续和战争规模的扩大，国际局势越来越有利于中国抗战，毛泽东和中共所努力追求的国际反法西斯统一战线逐步建立。1941年8月14日，英美两国发表共同宣言《大西洋宪章》，表示了要制止法西斯主义在全世界蔓延的决心。8月18日，毛泽东在中共中央政治局会议上，对《大西洋宪章》进行分析，指出：宣言证明美国决心参加反侵略战争，对英、美、苏、中等都是有利的。10月30日，毛泽东冒雨参加了在延安召开的东方各民族反法西斯代表大会，满怀信心地指出：“现在我们有三条统一战线，一条是中国的抗日民族统一战线，一条是东方的ABCD（美、英、中、荷）阵线，一条是英、美、苏的联合行动，有这三条统一战线，法西斯一定会打倒的。”在毛泽东讲话的两个月后，太平洋战争爆发，国际反法西斯统一战线正式形成。
美军观察组来访，毛泽东提出“放手与美军合作”方针，指示中共与美军进行全面合作
毛泽东（左二）、朱德（右二）、周恩来（右一）、林伯渠(左三)、叶剑英（左一）在延安机场迎 接美国总统罗斯福私人代表赫尔利（右三）
1941年底，日本突袭珍珠港，太平洋战争爆发，中美两国结成战时同盟。在太平洋战争期间，美国制定对华政策首先是出于军事上的考虑，即击败日本，以尽可能地保全美军将士的生命。美国国务院制定的对华政策，明确指出：“美国政府的主要和直接的目标是保持中国对日作战，并动员中国的全部军事、经济力量进行强有力的作战行动。”为此，美国采取了“使中国成为大国”的政策，给国民政府提供贷款和其他经济援助，并派军事人员来华帮助提升中国军队战斗力。
在太平洋战争爆发时，毛泽东便察觉到中美之间存在“缔结军事同盟，实行配合作战”的可能性，中共中央也迅即发布关于建立太平洋反日统一战线的指示，并积极谋求与美国政府的直接接触。但是，由于中共当时所处的政治地位，加上国民党的反共宣传和封锁，中共与美国的接触多局限于接受新闻记者采访、在重庆与美国驻华低层官员会谈等途径。直到1944年7月美军观察组访问延安，双方真正意义上的外交联系才得以建立。这一事件，标志着双方半官方关系的建立和军事合作的开始。
对于中共与美国的第一次握手，毛泽东是高度重视、积极欢迎的。1944年8月15日，毛泽东在延安《解放日报》发表《欢迎美军观察组的战友们》，向与中国人民并肩作战的“最亲密的战友”致以热烈欢迎和高度评价。毛泽东和中共中央将美军观察组的来访看作是“国际统一战线的开展”“半独立性的外交工作”的开始，希望借此建立与美军的军事和情报合作，以此为基础，形成全面合作的关系，以达到美国承认并援助中共的目的，进而在同国民党有关政府改组的谈判中取得有利地位。
与美国官员的直接接触，使毛泽东对美国对华政策的认知，增加了决策的底蕴。与观察组成员的友好相处，也让毛泽东对中共与美国政府建立良好合作关系，有了更多的期待和更大的信心，他明确提出“放手与美军合作”的方针，并强调“处处表示诚恳欢迎”，这是“我党既定方针”。同时期的中央文件也提出，要把争取与美国建立友好合作关系的任务，作为当前外交工作的中心。
根据毛泽东和中共中央的指示，八路军山东军区、新四军军部等为美军积极收集日本海军的相关情报，沿海根据地军民也在为迎接美军登陆做着准备。同时，毛泽东在给与国民党谈判的中共代表的指示中强调，以抗战成绩与抗战能力作标准，力争盟国援华物资公平合理分配。有关政府改组的政治诉求，中共中央要求其驻重庆的代表积极与美英大使及各民主党派进行接触和磋商，寻求支持。
在与美国观察组成员直接接触的层面，毛泽东对美国对华政策的应对起到了良好的效果。在进行了实质性接触和初步的军事情报合作后，美军观察组成员对毛泽东和中共有了更深层次的了解，积极向美国政府建言与中共进行军事合作，把对华援助分配给中共军队。遗憾的是，由于美军观察组在影响美国对华政策方面所起的作用有限，加之国民党的阻扰，史迪威被召回国，特别是战争后期美国在太平洋战场上采用了“跳岛”战术，使得中国战场的地位有所下降，最终中共与美国的战时友谊并没有建立起一个牢靠的基础，中共期待的美援最终也没有得到。即使没能获取援助，以民族大义为重的毛泽东和中共，在很长时间内，还是向美方表达着会保持与美国积极合作的态度。1945年4月，毛泽东在同美军观察组成员谢伟思的谈话中， 表示：不管能否得到美国的一枪一弹，中共对美政策“现在是，将来仍旧是寻求美国友好地支持中国实现民主和合作抗日”。
对“放手合作”方针的实质性动摇，始于赫尔利对国共进一步合作调处的失败。1944年11月，毛泽东利用赫尔利来华调解蒋介石和史迪威矛盾的时机，希望通过赫尔利来推动蒋介石改组国民党政府。11月7日，作为总统私人代表的赫尔利飞抵延安，与中共进行谈判，这是中共历史上“第一次”重要的对美谈判。此次谈判，历经3天4轮，双方于11月10日签订了一项以组织联合政府和联合军事委员会为中心内容的“五条协议”。“五条协议”的顺利签订，毛泽东和中共也十分满意，认为协议的精神和方向，符合中共和中国人民八年抗战所追求的目标。为此，毛泽东还根据赫尔利的建议，给罗斯福总统写了一封信，表达对其“为着团结中国以便击败日本并使统一的民主的中国成为可能的利益之巨大努力”的感谢。
当这份美国代表赫尔利和中共都感到满意的协议摆在蒋介石面前时，蒋介石断然拒绝，并提出了旨在继续维持其一党专政的“三点反建议”，并在1945年3月1日发表公开讲话，宣布将于11月召开由国民党包办的国民大会，以对抗中共召开政治协商会议和建立联合政府的主张。赫尔利调处的失败，宣告了国共两党在抗战时期进行谈判的终结，也使毛泽东感到“美国对涉及中国的问题依然没有一个明确的看法，美国政策依旧是暧昧不明的”。
对赫尔利的失望，使得毛泽东一度倾向于认为有必要绕开赫尔利直接与美国总统罗斯福联系。但是事与愿违，在抗战胜利前夕，罗斯福总统去世，杜鲁门总统上台，加上谢伟思等6名主张对中共友好的美国人士以所谓的通共间谍罪遭到逮捕和审讯等一系列事件，又使毛泽东对美国的对华政策产生了进一步的质疑。最终，“放手合作”方针在中共七大前后被停止。
战后调停，毛泽东采取“中立美国”策略，中共做好战和两手准备
太平洋战争结束后，美国对华政策转变为一方面援助国民党，尽可能广大地在中国确立其权力，一方面努力使国共双方达成妥协，以避免内战，企图协助安排一个既可以避免内战又可保持甚至增加国民政府实力的临时办法。为了自身利益，美国希望中国在战后成为一个稳定的大国，协助其维持远东地区的秩序。美国援助蒋介石政府的政策，使国民党过度迷信了自己的军事实力，从而不顾美国的屡次警告，选择用武力去消除共产党的影响力。
在抗战胜利前夕，中共七大和国民党六大几乎在同一时期召开。两个大会，有着完全不同的目的，代表着两个完全不同的中国之命运。在七大上，毛泽东代表中共中央向大会提交了《论联合政府》的书面政治报告，明确提出“废止国民党一党专政、建立民主的联合政府”等具体纲领。中共选择“光明的中国之命运”的道路，与国民党六大“中心工作在于消灭共产党”的主张，形成了显著的对比。会议期间，毛泽东自国际反法西斯统一战线形成以来，对美国再次以“帝国主义”相称，并对美国的“扶蒋反共”对华政策作出新概括，加以公开批评，指出：“美国政府的扶蒋反共政策，说明了美国反动派的猖狂。”
七大前后，毛泽东对美国对华政策的认知有了很大的改变，可以视为是中共对美态度从“放手合作”到“中立美国”的分水岭。七大后，中共中央采取了一系列措施逐步调整战略部署，对此前积极进行的与美军合作问题开始采取“审慎”态度，并逐步限制美军在中共控制地区的活动。中央军委通知各解放区，为了防止美军利用与各抗日根据地已经建立起来的联系进行破坏活动，不再准许美军在各解放区建立通讯机构，并停止提供机密情报。对于擅自空降到解放区的美军人员，应解除其武装，不准其通讯和监视其行动。
尽管对与美国的合作采取了“审慎”的态度，毛泽东和中共在抗战后期和战后的一段时间内，还是希望能够在抗战胜利后，借助美国的调停，避免内战，建立联合政府，结束国民党一党专政的。
1945年8月15日，日本宣布无条件投降。抗战的胜利，并不意味着毛泽东对美国对华政策认知和应对的中断，中共继续着与美国的半官方交往的活动。抗战胜利后，毛泽东在美国驻华大使赫尔利的陪同下，飞抵重庆，与国民党进行和平谈判，签订双十协定。
在重庆谈判期间，毛泽东利用各种机会，阐明和广泛宣传中共关于“和平、民主、团结”的建国方针。为了争取美国对中共政治主张的支持，实现国共谈判的目标，毛泽东在重庆除了和国民政府官员频繁会谈外，还和赫尔利、司徒雷登等美国人士和在华团体进行了各种形式的会见，力求扩大中共的政治影响力。在重庆谈判期间，美国帮助国民党往华北和东北运兵，协助国民党抢占战略要地。在这种不利的形势下，毛泽东和中共中央提出了“中立美国”的对美斗争新策略，希望通过“中立美国”，促其赞成建立联合政府，而一旦将来国共内战，美国可以在内战中采取“不插手”政策。
“中立美国”的政策集中体现在中共中央11月28日关于对美蒋斗争策略的指示中。该指示指出，我们目前在以对蒋斗争为中心时，一方面固应表示与苏联无关，另方面有时（甚至只是形式上的）也可中立美国，以减少我们一时或某一种程度的困难。中共中央采取“中立美国”的策略，一方面是希望美国执行不干涉中国内政的政策，赞成中共联合政府的主张；另一方面通过对美采取不挑衅政策，以减少美国寻衅借口，防止其直接干涉中国内政，甚至卷入中国的内战。事实上，早在1945年4月1日，毛泽东在与谢伟思的最后一次谈话中就曾表示：一旦中国发生内战，中共希望美国对国共双方采取不插手政策。
在确立“中立美国”政策后，毛泽东和中共努力配合美国总统特使马歇尔在中国的调停活动，从停战协定的签订到政治协商会议的召开，在很多问题上都曾做出一定的让步。经过中共的努力，1946年初，国共两党在停战和整军谈判中达成初步协议，中国一度出现了“和平民主新阶段”的曙光。不过，国共谈判本身是复杂、困难的，在谈判过程中，双方又往往会根据局势的变化，提出新的条款和反条款，加剧达成妥协的困难。加之国民党政府只不过是利用谈判做幌子，为部署军队做好内战准备争取时间，国共之间最终并没有达成一个满意的谈判结果。后来，由于国民党坚持一党独裁，向东北持续增兵并进攻中共部队，导致冲突，而东北问题使得和平的曙光最终幻灭。
1946年6月，国民党撕毁协议，大举进攻解放区。解放军中原部队奋起抵抗，英勇突围，解放战争由此开始。7月内战全面爆发。8月10日，马歇尔和司徒雷登发表联合声明承认调停失败。
由于美国放弃调停国共矛盾，并且在对华援助、运兵等方面站到了国民党的一边，使得毛泽东和中共对美国的态度由“友谊”转变为“直截了当的敌意”。在毛泽东看来，美国是在一面“调处”、一面“援蒋”，名曰“调处”，实则“援蒋”，使中国一步步走向了内战的深渊。
在内战爆发、美国“调处”宣告失败后，中共实际上停止了与美国的直接外交联络，中共与美国在抗战时期建立的半官方外交关系由此画上了休止符。
