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1929年5月，在西北軍反蔣戰爭中，他再次與韓復榘一道叛馮投蔣。石友三投靠蔣介石后，被蔣任命為第十三路總指揮，后又擔任了安徽省主席。石友三棄馮投蔣時，曾信誓旦旦地對蔣介石表示無限忠誠，但僅僅幾個月時間，他又反蔣而投馮、閻。
1929年10月，蔣介石令石友三率軍南下，進攻李宗仁、陳濟棠的兩廣反蔣軍，並以廣東省主席相許。石友三擔心到南方后人地生疏會吃虧，故遲遲不發兵。正在他舉棋不定之際，湖南唐生智派其顧問袁華選來拉攏他加入湘軍共同反蔣。兩廣方面也派鄧其園來游說石友三參加反蔣，鄧對石友三說：“蔣介石歷來要排斥異己，他早就想解決你部，這次他極有可能利用你部全在船上南下的機會，中途布置兵力一舉消滅你們。”石友三也知道蔣介石陰險毒辣，是個睚眦必報的人，覺得鄧其園分析得有理，與其讓老蔣打我，還不如我先下手打他。於是，石友三於1929年12月9日在浦口車站召開緊急會議倉促決定反蔣，以數十門大炮排列在浦口江岸向南京轟擊，並派便衣潛入南京城搗亂。由於蔣介石事先沒有防備，南京城內亂成一團。石友三在炮轟南京后順津浦路退入河南境內，並將沿途的其他駐軍全部繳械，還把沿線的車皮全部帶走。
1930年蔣馮閻中原大戰爆發前，馮玉祥、閻錫山派人勸說石友三參加反蔣。石友三深知炮轟南京已徹底得罪了蔣介石，又見反蔣軍方面軍力強大，就率部再次歸附馮玉祥，參加反蔣大戰。但在1930年四五月間，中原大戰打響后，石友三一看局勢逐漸對反蔣軍方面不利，就又叛變馮玉祥，響應張學良的擁蔣通電，率部放棄陣地退出戰場，北撤新鄉、安陽一線，打亂了馮、閻的軍事部署，動搖了反蔣方面的軍心，給蔣介石的部隊造成了進攻取勝的時機。
此后，石友三又利用自己是東北人的有利條件投靠張學良。1931年1月，他親赴沈陽謁見張學良，張將石部編為4個師20個團，每月撥發軍餉70萬元。兩人在會晤時，張少帥站在國家立場上，讓石友三將其所扣的津浦、平漢路的車皮全部交還給鐵道部。石友三懷疑張學良不懷好意，回部隊就開始密謀反張。
1931年5月，汪精衛、陳濟棠在廣州組織國民政府與蔣介石對峙。汪、陳派李漢魂游說石友三參加反蔣，並許以國府委員和第五集團軍總司令的職銜，還匯來了大洋50萬元。石友三想乘此南方反蔣時機將張學良部逐出平津，讓自己做華北王。於是，便接受廣州方面的委任，出任第五集團軍總司令。石友三當上第五集團軍總司令之后便立即派人與孫楚、韓復榘、孫殿英等聯系共同反張學良。石友三在活埋了張學良派到石部的聯絡參謀張雲貴之后，於7月起兵反張。不料，原定同時出兵的孫楚等人並未隨其行動，這就使得石部孤立無援，再加上石友三指揮無方，士兵不明白作戰的目的，僅半月時間，其數萬大軍就被張學良和蔣介石的部隊全部消滅。
石友三被張學良徹底打垮逃到濟南之后，仍然是野心不死，企圖收編一部分土匪武裝作為投靠日本人的資本。於是，便同山東臨清一帶的匪首馮壽彭聯系。1932年秋，石友三由濟南潛往天津，與日軍及其走狗漢奸殷汝耕進行勾結，把馮壽彭的匪部編為一個團，調駐冀東，企圖憑借外力東山再起。而日本駐屯軍卻認為石友三號召力不大，又沒有基本隊伍，所以對其並不重視。
1935年，宋哲元率國民革命軍第二十九軍入主平津及華北。石友三與宋哲元都是老西北軍出身的將領，於是石便去向宋討差使。
石友三同日本人的勾勾搭搭的事宋哲元早有耳聞，對石的為人宋也是非常了解，但宋並沒有拒絕接納他。宋哲元在跟他的高級幕僚們商量石友三之事時說：“天津這個地方五方雜處，石漢章（石友三字）長期在那裡混下去，沒有好處。不管他的為人如何，總是在一個團體共事多年，我們不能看著他受日本人利用，更不能聽任他當漢奸，要給他找個出路，否則他是很危險的。”大家都同意宋的意見，於是宋就下了個手令，委石友三為冀北保安司令，並且令飭河北省保安處把訓練最好的陳光然、樊崳山兩個團撥歸石友三指揮，連同石自己的隊伍（即馮壽彭的土匪隊伍）共三個團駐在北苑黃寺一帶。
1937年“七七”事變后，全面抗戰爆發，石友三乘機打著抗日的旗號擴充實力，被任命為陸軍第一一八師師長。不久，其部又被擴編為陸軍第六十九軍，石升任軍長。1939年，石友三升任國民黨冀察戰區副司令長官兼察哈爾省政府主席，並兼任第三十九集團軍總司令。重慶國民黨中央派臧元駿率領政工人員20余名到石的總部工作，臧元駿出任第三十九集團軍政治部主任。
石友三的第三十九集團軍名義上轄有第六十九軍和新編第八軍兩個軍，而實際為他所控制的隻有第六十九軍，高樹勛所指揮的新八軍只是名義上受其節制。
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