從1937年1月至7月，張宗遜跟毛澤東同住在延安城內鳳凰山跟前一個院子裡，直接協助毛澤東和軍委總部的首長處理軍務。此時的張宗遜，成了聯接紅軍各大單位的中間環節，從而也結識了紅軍總部和各個方面軍的領導同志。在這半年多的相處過程中，張宗遜也獲得了近距離向毛澤東學習的大好機會，幾乎每天都能聽到毛澤東講話，看到毛澤東起草或批改的文電。期間，應賀龍的請求，毛澤東派張宗遜到紅二方面軍工作，擔任第4師師長，成為紅軍中少有的在三個方面軍都任過職的高級指揮員。
紅軍改編為八路軍后，張宗遜擔任第三五八旅代旅長、旅長，下轄第七一五團、第七一六團。在張宗遜率領下，這支5000之眾的勁旅迭挫日寇。
1937年9月3日，三五八旅東渡黃河，開赴山西抗日前線，於28日進至晉西北的神池、八角堡地區，發動群眾，開辟抗日根據地。隨后，配合國民黨軍在雁門關東西長城各要隘作戰。10月，在配合國民黨軍進行忻口會戰中，三五八旅深入日軍側后，在辛庄、雁門關等地區破擊公路，襲擊日軍運輸隊，使進犯忻口的日軍一度補給中斷。
1938年3月∼4月，三五八旅會同三五九旅等部反擊日偽軍對晉西北地區的首次圍攻，收復7座縣城。5月，為配合國民黨軍反攻歸綏(今呼和浩特市)，旅部率七一六團開赴雁北，在朔縣(今朔州)、岱岳(今山陰)、懷仁間開展游擊戰。9月，日軍向晉察冀邊區北岳區的五台、阜平、淶源等中心地區發動了大規模的“圍攻”，第三五八旅奉命參加反“圍攻”作戰，向同蒲鐵路(大同—風陵渡)北段和平綏鐵路(今北京—包頭)西段出擊。10月下旬，當張宗遜得知一股日軍孤軍深入后，便果斷地抓住戰機，指揮部隊在五台縣之滑石片地區設伏，一舉全殲進犯五台的日軍1個大隊700余人。
1939年1月，一二〇師主力開赴冀中，為加強交流、協同作戰，八路軍第三縱隊與張宗遜的三五八旅進行交流:七一五團與第三縱隊獨立第四支隊合編，成立一二〇師獨立第一旅﹔第七一六團與第三縱隊獨立第五支隊合編，成立一二〇師獨立第二旅。同時，以張宗遜為主組成縱隊(亦稱“張縱隊”)指揮部，統一指揮獨立第一、第二旅，隨即全殲了向冀中軍區進攻的國民黨河北民軍司令、反共頑固分子張蔭梧部。
1939年9月，一二〇師進行整編，“張縱隊”撤銷番號，獨立第二旅改稱第三五八旅，張宗遜仍任旅長。為區別於彭紹輝擔任旅長的新三五八旅，亦稱“張三五八旅”或“老三五八旅”。就在這時，向晉察冀抗日根據地進行“掃蕩”的日軍改變戰術，襲擊了抗大二分校駐地陳庄。為了殲滅這股日軍，一二〇師領導指揮部隊在敵人撤退的路上設下埋伏。張宗遜參與指揮了這次作戰，一舉將進犯的這股敵人全部殲滅，無一漏網。在賀龍手下工作期間，張宗遜的勇敢頑強，深得賀龍贊賞。當年底，張宗遜率部返回晉西北地區，先后參加晉西北夏季反“掃蕩”和百團大戰，沉重打擊了晉西北地區的日寇。1940年11月，他兼任晉西北軍區第三軍分區司令員，率部堅持抗日斗爭。
1943年3月，蔣介石出版了《論中國之命運》一書，發出了強烈的反共信號。毛澤東電令正在晉綏抗日前線的張宗遜，率領三五八旅立即西渡黃河，開赴延安以南的富縣地區，准備抗擊國民黨軍的進攻。這時，“張三五八旅”經過五年多對日偽軍作戰的鍛煉，由1937年秋出征時的兩個團、5000余人，已擴編成了四個團及三個直屬營、共10000多人的精銳部隊。張宗遜返回延安后，向毛澤東匯報了在華北作戰和建軍的情況，毛澤東聽了很高興，對張宗遜說:“今天留你吃飯，以示祝賀。”席間，毛澤東談到:“蔣介石從希特勒那裡學來點新戰術，企圖閃擊延安。把你們調回來，就是為了對付他。”
1945年7月21日，由於胡宗南的部隊突然襲擊了陝甘寧邊區南端關中地區淳化縣的爺台山等地，侵入邊區寬100多裡、深20多裡包含四十一個村庄的地區。毛澤東立即通電國內外，揭露國民黨頑固派挑動內戰的陰謀，並組成爺台山反擊作戰指揮部，任命張宗遜為司令員，統一指揮三五八旅及附近的部隊共八個團，執行收復失地的任務。張宗遜指揮所部，經過周密的准備，採取正面牽制、兩翼包抄戰術，激戰一晝夜，勝利收復爺台山，全殲入侵之敵，震懾了胡宗南，大大改善了陝甘寧邊區南部的敵我態勢，有力地保衛了黨中央的安全。
1945年8月20日，中央軍委組成晉綏野戰軍，歸中央軍委直接指揮。賀龍兼任晉綏野戰軍司令員，張宗遜任副司令員兼呂梁軍區司令員、政委，仍直接指揮三五八旅。呂梁軍區位於晉西的呂梁山山脈及其周圍地區，與陝北隔黃河相對，是晉綏解放區黨政軍領導機關所在地，也是連接陝甘寧邊區與其他根據地的樞紐。從戰略上看，是陝甘寧的東大門。張宗遜坐鎮呂梁，實際上仍肩負著護衛延安、保衛黨中央的重任。（夏明星）
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