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新中国成立后，周恩来尽管日理万机，由于身体素质好，一直很少生病,而“文革”中长期超负荷的工作状态和内心的极度焦虑，使得周恩来的身体每况愈下。
由于长期的劳累与缺乏睡眠，1967年2月2日，医生诊断周恩来患有心脏病。2月3日，工作人员和几位老帅在周恩来的办公室门口贴了一张大字报，劝周恩来注意睡眠，保重身体。周恩来看到后，在上面签字答复：诚恳接受，要看实践。而在4月处理广交会的问题时，他又连续工作长达84小时未睡眠。周恩来终因过度疲劳、紧张与严重睡眠不足引发心绞痛与“频发室性早搏”。自此以后，周恩来每晚睡觉前开始吸氧，并每天服药4次。
1967年9月27日，周恩来应要求为国庆节两次试写“热烈庆祝伟大的中华人民共和国国庆十八周年”，均因手发抖而未成功。1970年9月5日，因过度劳累导致心脏出现异常。此后，周恩来办公时均有医护人员守在门外以便随时抢救。这年10月19日与老朋友斯诺谈话时，周恩来在谈到自己的健康状况时说：“在身体方面，文化大革命把我打败了，所以要打球蛋白了。”“因为睡的少，所以使我健康减弱了，近4年心脏有毛病，年纪已近73了。”
1972年5月12日，保健医生张佐良在为周恩来做每月一次的小便常规检查时，发现了4个红细胞。5月18日，74岁的周恩来被确诊患膀胱癌。
1973年1月13日，因膀胱癌突然出现血尿，接下来两个月病情持续恶化。直到3月10日，周恩来才到玉泉山做了第一次膀胱镜检查和电灼术治疗。此次检查，肿瘤直径只有0.5公分，呈绒毛状，很表浅。治疗效果非常显著，电灼术后数天，尿色就完全清澈透明。然而，10月下旬，又出现全程血尿，恶性肿瘤再次复发。周恩来的病情已较为复杂，原有的心脏病加重，膀胱癌复发，血尿日益明显，实际上已不能再拖了。然而他又拖到1974年3月12日才做第二次膀胱镜检查和电灼术治疗。
第二次治疗的效果不理想，术后不久，肿瘤再次复发，并伴以大量血尿。自4月份起，周恩来病情日趋严重，膀胱内每天的出血量从几十毫升至200多毫升。周恩来的体质日渐虚弱，冠心病加重，面部轻微苍白，走路、洗漱等活动都会使呼吸与脉搏加快。1974年4月，周恩来在西花厅生平第一次接受输血，直到逝世，共输血89次。
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